Что такое лептин?
Лептин — гормон, который вырабатывается жировыми клетками. Чем больше жира в теле, тем больше лептина производится (, ). С его помощью жировые клетки «общаются» с мозгом.
Лептин сообщает о том, сколько в организме запасено энергии. Когда его много, мозг понимает, что в организме достаточно жира (энергии). Как результат, нет сильного голода, а скорость обмена веществ на хорошем уровне ().
Когда лептина мало, это сигнал, что и жировых запасов (энергии) мало, что означает голод и возможную смерть. В результате снижается обмен веществ, а голод растет.
Таким образом, главная роль лептина — долгосрочное управление энергетическим балансом (). Он помогает поддерживать организм во время голода, давая сигнал мозгу включать аппетит и снижать метаболизм. Он же защищает от переедания, «выключая» голод ().
Резистентность к лептину
У людей с ожирением высокий уровень лептина () По логике, мозг должен знать, что энергии запасено в организме более чем достаточно, но иногда чувствительность мозга к лептину нарушена. Это состояние называется лептин-резистентностью и в настоящее время считается основной биологической причиной ожирения ().
Когда мозга теряет чувствительность к лептину, нарушается управление энергетическим балансом. Жировых запасов в теле много, лептина производится тоже много, но мозг его не видит. Лептин-резистентность – это когда ваше тело думает, что вы голодаете (хотя это не так) и настраивает пищевое поведение и обмен веществ соответственно(11, , , ):
- Человек может чувствовать голод постоянно, еда не насыщает, из-за чего он ест намного больше нормы.
- Снижается активность, уменьшаются траты калорий в состоянии покоя, снижается обмен веществ.
Человек ест слишком много, двигается мало, становится вялым, обмен веществ его и активность щитовидной железы снижены, лишний вес вплоть до ожирения — результат.
Это замкнутый круг:
- Он ест больше и накапливает больше жира.
- Больше жира в организме означает, что выделяется больше лептина.
- Высокий уровень лептина заставляет мозг снижать чувствительность своих рецепторов к нему.
- Мозг перестает воспринимать лептин и думает, что пришел голод и заставляет есть больше и тратить меньше.
- Человек ест больше, тратит меньше и накапливаете еще больше жира.
- Лептина еще больше. И так далее.
Что вызывает лептин-резистентность?
Воспалительные процессы
Воспаление в организме может протекать бессимптомно. У людей с ожирением подобные процессы могут происходить в подкожно-жировой клетчатке при сильном переполнении жировых клеток или в кишечнике из-за увлечения «западной» диетой, богатой на рафинированные, переработанные продукты.
К месту воспаления поступают иммунные клетки, называемые макрофагами, и выделяют воспалительные вещества, некоторые из которых мешают работе лептина.
Что делать:
- Увеличить омега-3-кислоты в еде (жирная рыба, лён, добавки с рыбьим жиром).
- Биофлавоноиды и каротиноиды так же показывают противовоспалительные свойства. Ими богаты имбирь, вишня, черника, смородина, черноплодная рябина и другие темные ягоды, гранаты.
- Снижение уровня инсулина (о нем — ниже).
Фастфуд
Фастфуд и западная диета с большим количеством переработанных продуктов так же может быть причиной лептин-резистентности. Предполагается, что основной виновник этого — фруктоза, которая широко распространена в виде добавок в продукты питания и как одна из составляющих сахара ().
Что делать:
- Отказаться от переработанной еды ().
- Употреблять в пищу растворимую клетчатку ().
Хронический стресс
Хронически повышенный стрессовый гормон кортизол снижает чувствительность рецепторов мозга к лептину.
Нечувствительность к инсулину
Когда в организм поступает очень много углеводов, выделяется много инсулина, чтобы убрать глюкозу из крови. Если инсулина хронически много, клетки теряют чувствительность к нему. В этих условиях неиспользованная глюкоза превращается в жирные кислоты,что мешает транспорту лептина в мозг ().
Что делать:
- Силовые тренировки помогают возвращать чувствительность к инсулину.
- Ограничить простые углеводы в питании.
Лишний вес и ожирение
Чем больше жира в теле, тем больше производится лептина. Если лептина слишком много, мозг снижает количество рецепторов к нему, и его чувствительность к нему снижается. Так что это порочный круг: больше жира = больше лептина = больше резистентность к лептину = больше жира в организме.
Что делать:
- Снизить вес с помощью правильного питания и физической активности (, ).
Генетика
Иногда встречается генетически нарушенная чувствительность рецепторов мозга к лептину или мутации в самой структуре лептина, которые не дает мозгу его увидеть. Считается, что до 20% страдающих ожирением, имеют эти проблемы.
Лептин: влияние на липидный обмен
Структура лептина.
Молекула лептина представляет собой трехмерную структуру из 167-аминокислот, имеющую четыре антипараллельные α-спирали, которые связаны двумя длинными перекрестными звеньями и одной короткой петлей, образующей левосторонний спиральный пучок, образующий двухслойную упаковку. Дисульфидная связь между двумя остатками цистеина (Cys96 и Cys146) на С-конце лептина и в начале одной из петель важна для правильного сворачивания структуры и связывания рецептора. Мутация любого из остатков цистеина делает белок биологически неактивным.
Структуру лептина, влияющую на биологическую активность in vivo и активность связывания с рецептором in vitro, можно разделить на три типа:
(1) N-концевая аминокислотная последовательность (22–115), которая важна для биологической активности и активности связывания рецептора;
(2) C-концевая аминокислотная последовательность (116–166) с петлевой структурой, которая также важна для усиления активности N-концевой области;
(3) С-концевая дисульфидная связь, которая не нужна для активности лептина.
Рецепторы:
Рецепторы сильно экспрессируются в гипоталамусе, а также в Т-лимфоцитах и эндотелиальных клетках сосудов. Эти рецепторы принадлежат к семейству рецепторов цитокинов класса 1, содержащего внеклеточные лиганд-связывающие, трансмембранные и цитоплазматические сигнальные домены. Ген лептина имеет несколько сплайсированных изоформ: Ob-Ra, Ob-Rb, Ob-Rc, Ob-Rd и Ob-Re. Ob-Rb имеет самый длинный внутриклеточный сигнальный домен и имеет самую высокую концентрацию в гипоталамусе, и он опосредует большинство сигналов лептина. Ob-Ra считается транспортером лептина, а Ob-Re — растворимой формой трансмембранного рецептора лептина.
Лептин контролирует определенные группы нейронов в гипоталамусе, стволе мозга и других областях ЦНС. Высокая экспрессия LRb присутствует в дугообразных, дорсомедиальных, вентромедиальных и вентральных премамиллярных ядрах гипоталамуса, умеренная экспрессия LRb присутствует в перивентрикулярной области и заднем ядре гипоталамуса, а низкие уровни LRb выражены в паравентрикулярном ядре (PVN) и латеральной области гипоталамуса. (LHA). LRb также локализуется в солитарном ядре, латеральном парабрахиальном ядре, моторных и сенсорных ядрах и областях ствола мозга, которые обычно не связаны с энергетическим балансом. Повышение уровня лептина напрямую подавляет орексигенный пептид, нейропептид Y (NPY) и родственный агути пептид (AGRP) в дугообразном ядре. Гормон, концентрирующий меланин (MCH), и орексины, экспрессируемые в LHA, косвенно подавляются лептином. Лептин увеличивает уровни аноректических пептидов, α-меланоцит-стимулирующего гормона (α-MSH), производного от проопиомеланокортина (POMC), и транскриптов, регулируемых кокаином и амфетамином, продуцируемых нейронами в латеральном дугообразном ядре. Этот проект в PVN вызывает повышение уровня кортикотропин-рилизинг-гормона, тиреотропин-рилизинг-гормона и окситоцина. Чистое действие лептина заключается в подавлении аппетита, стимуляции термогенеза, усилении окисления жирных кислот, снижении уровня глюкозы и уменьшении массы тела и жира. Подавление AGRP лептином ослабляет антагонизм α-MSH посредством AGRP к рецептору меланокортина-4. Важность этих центральных нейронных цепей была подтверждена с помощью нейроанатомических и генетических методов.
Механизм действия.
Циркулирующий лептин проникает через гематоэнцефалический барьер и опосредует свое действие через сигнальный преобразователь и активатор пути транскрипции (STAT) (JAK-STAT3) киназы Януса (JAK). Связывание лептина с LRb приводит к аутофосфорилированию JAK1 и 2, тирозилфосфорилирование цитоплазматического домена LRb приводит к фосфорилированию и активации STAT3. Тирозил-фосфорилированный STAT3 подвергается гомодимеризации, перемещается в ядро и регулирует экспрессию нейропептидов и других генов.
Лептин, действующий через LRb, также, как было показано, регулирует субстрат-1 и 2 рецептора инсулина, митоген-активируемую протеинкиназу, регулируемую внеклеточными сигналами киназу, Akt и киназу PI3, повышая возможность взаимодействия между лептином и инсулином. Способность лептина подавлять питание связана с активацией киназы PI3 в гипоталамусе. Блокада активности киназы PI3 предотвращает аноректическое действие лептина. Сигнал лептина завершается за счет индукции супрессоров передачи сигналов цитокинов (SOCS) -3, члена семейства белков, которые ингибируют передачу сигналов JAK-STAT. Гаплонедостаточность SOCS-3 повышает чувствительность к лептину и предотвращает ожирение. Более конкретно, абляция SOCS3 в нейронах усиливает действие лептина, что приводит к активации STAT3, увеличению экспрессии гипоталамического POMC и снижению потребления пищи и веса. Протеин-тирозинфосфатаза-1B, которая, как известно, прекращает действие инсулина, также ингибирует передачу сигналов лептина посредством инактивации JAK2. В соответствии с этим, мыши с дефицитом протеин-тирозинфосфатазы-1B проявляют большую чувствительность к лептину, повышенное фосфорилирование гипоталамуса STAT3 и устойчивость к ожирению. AMP-активированная протеинкиназа (AMPK) — еще одна интересная мишень. AMPK фосфорилируется и активируется в ответ на дефицит энергии во время голодания или клеточный стресс, что приводит к стимуляции окисления жирных кислот. AMPK совмещен с STAT3 и гипоталамическими пептидами, участвующими в энергетическом балансе. Гипоталамическое фосфорилирование и активность AMPK увеличиваются при голодании и снижаются лептином, инсулином и различными аноректиками.
Выводы:
Адипонектин представляет собой широко экспрессируемый адипокин, который проявляет мощный инсулино-сенсибилизирующий эффект за счет связывания со своими рецепторами AdipoR1 и AdipoR2, что приводит к активации AMPK, PPAR-α и, вероятно, других, еще неизвестных сигнальных путей. При резистентности к инсулину, связанной с ожирением, снижается регуляция рецепторов как адипонектина, так и адипонектина. Антидиабетические TZD могут быть интересной терапевтической стратегией при инсулинорезистентности. Новый индекс чувствительности к адипонектину (SA), определяемый как процентное соотношение HMW-формы / общего циркулирующего адипонектина, может стать важным параметром системной чувствительности к инсулину. Лептин служит основным «адипостатом», подавляя потребление пищи и способствуя расходу энергии. Лептин улучшает периферическую (печеночные и скелетные мышцы) чувствительность к инсулину и модулирует функцию β-клеток поджелудочной железы. Резистентность к лептину связана со снижением опосредованной лептином передачи сигналов JAK– STAT и индукцией супрессора передачи сигналов цитокинов-3 (SOCS-3).
Что делать?
Лучший способ узнать, есть ли у вас резистентность к лептину — узнать свой процент жира. Если у вас высокий процент жира, который говорит об ожирении, если у вас много лишнего веса особенно в области живота, есть вероятность.
Так же для первичной диагностики ожирения используется индекс массы тела (BMI — body mass index). Рассчитать его можно по формуле:
ИМТ = вес тела в кг : (рост в кв.м.)
Пример: 90 кг : (1,64 х 1.64) = 33.4
Хорошая новость в том, что лептин-резистентность в большинстве случаев обратима. Плохая — в том, что пока нет простого способа сделать это, как и не существует пока лекарства, которое способно улучшить чувствительность к лептину. Пока в арсенале худеющего знакомые всем советы по смене образа жизни — здоровая диета, контроль калорий, силовые тренировки и повышение ежедневной бытовой активности.
Лептин — гормон насыщения
Лептин, или гормон насыщения, был открыт совсем недавно. Это вещество вырабатывают жировые клетки, оно влияет на все виды обмена веществ, но основное действие лептина – это анорексигенный эффект, то есть он подавляет аппетит. Снижение концентрации в крови лептина или нарушение чувствительности клеток к нему ведет к набору избыточной массы тела и к ожирению. Кроме того, на сегодняшний день лептин рассматривают и в качестве основного фактора патогенеза развития сахарного диабета второго типа. После открытия в 1994 году этого гормона на него полагались огромные надежды, считалось, что лептин станет ключом к победе над ожирением и инсулиннезависимым диабетом. Но, к сожалению, ученые до сегодняшнего дня не смогли синтезировать препарат, который сможет заставить организм вырабатывать лептин в нужном количестве или лекарство, которое повысит чувствительность тканей к гормону.
Поэтому единственный способ повлиять на активность лептина и его уровень в крови – это пересмотреть свой образ жизни и сделать его максимально приближенным к здоровому.
Диагностировать устойчивость организма к лептину очень просто
Основные симптомы такого состояния:
- избыточная масса тела или ожирение различной степени;
- после приема пищи у человека наблюдается сонливость и усталость;
- трудности при похудении, быстрый набор сброшенных килограмм;
- повышенный аппетит и хроническое чувство голода, склонность к перекусам между приемами пищи, ночные “набеги” на холодильник;
- чувство тревоги и хронический стресс;
- пристрастие к сладостям;
- различные проблемы со сном;
- отсутствие привычки завтракать;
- быстрое утомление даже после незначительной физической нагрузки.
Основные рекомендации по повышению чувствительности к лептину
- Здоровый сон. В клинических исследованиях было показано, что фрагментированный и некачественный сон приводит к развитию резистентности к лептину. Поэтому, избавившись от бессонницы, можно привести в норму уровень данного гормона.
- Физические упражнения. Регулярные занятия спортом или простой физкультурой повышают чувствительность клеток к лептину и нормализируют жировой обмен.
- Диета. Особенной диеты нет, но существует несколько рекомендаций по питанию, которые помогут привести уровень лептина в норму. Обязательно завтракайте и следите за тем, чтобы завтрак включал белковую пищу. Ограничьте употребление простых и быстрых углеводов. Увеличьте в своем рационе количество продуктов с повышенным содержанием цинка, витамина D и магния. Сведите к минимуму употребление насыщенных жиров и увеличьте процент ненасыщенных.
- Голод. Во время голодания повышается чувствительность клеток к лептину. Но это не значит, что нужно длительно голодать, достаточно пропускать один прием пищи в день 1-2 раза в неделю.
- Не нарушайте свой биоритм употреблением большого количества кофе, сладостей, энергетиков, алкоголя.
- Исключите любые перекусы между основными приемами пищи.
- Не кушайте на ночь. Последний прием пищи должен быть не позже, чем за 4 часа до сна.
Эти простые рекомендации помогут не только сбросить лишние килограммы, но и в будущем не набрать их обратно, а также позволят оставаться здоровым и энергичным человеком на протяжении многих лет жизни.
